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Notch信号通路在多种有机体及组织类型分化中起关键调节作用，其活性受多亚基γ分泌酶（γ-secretase ,γSE)复合体控制。过去的研究表明虽然在实体瘤中Notch信号通路同时具有致瘤及抑瘤作用，然而在造血系统内却仅表现致癌功能，特别是在具特征性Notch1激活突变的T细胞急性淋巴母细胞白血病中。

这项研究中，研究人员在小部分慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukaemia, CMML）患者中发现了新的Notch通路体细胞失活突变。小鼠造血干细胞中Notch通路失活会导致粒-单核系祖细胞（granulocyte/monocyte progenitors,GMPs）的异常累积，髓外造血和CMML样疾病的诱发。转录组分析显示，Notch通路通过Notch靶基因Hes1对基因转录的直接抑制调节大量粒单核系特异性的基因表达特征。新研究发现了Notch通路在造血干细胞分化早期的新功能，同时表明该通路在造血组织中具备促瘤和抑瘤的双向作用。

Nakajima, Y. et al. Estrogen regulates tumor growth through a nonclassical pathway that includes the transcription factors ERβ and KLF5. Sci. Signal. 4, ra22 (2011)

近年来雌激素受体ERα和ERβ在前列腺癌中的作用获得研究者们广泛的关注。随着前列腺癌的发生和发展，ERβ的表达逐渐下调表明ERβ有可能对前列腺癌生长起重要的抑制作用。

在这篇文章中，Yuka Nakajima及同事检测了ERβ在两种雌激素非敏感性前列腺癌细胞系DU145 和 PC3细胞中的作用。DU145细胞仅表达ERβ，而PC3细胞则同时表达两种雌激素受体亚型。当研究人员将这些细胞移植至裸鼠体内证实给予雌激素的小鼠前列腺癌细胞生长更迅速，给予ER拮抗剂ICI可有效抑制癌细胞生长。利用RNA干扰敲除ERβ可终止上述效应。进一步的研究证实ERβ效应调控并非通过经典的信号途径即ERs直接结合到基因启动子的雌激素反应原件上启动转录，而是通过将ERs与几种不同的转录因子结合的非经典的ER信号途径进行调控。

通过寻找与ERβ相互作用蛋白，研究人员筛查到了转录因子KLF5（已知前列腺癌抑制因子）。瞬时转录分析表明ERβ促进了KLF5的转录活性，ICI及雌激素分别对这一效应起促进或抑制作用。此外基因筛查发现促凋亡基因FOXO1有可能是潜在的目的基因。ICI及雌激素亦可分别对FOXO1基因的mRNA水平起促进或抑制作用，在ERβ 或 KLF5表达缺失的细胞中则无上述效应。利用免疫组化在前列腺癌活组织中检测KLF5, ERβ 和 FOXO1的表达证实KLF5 和ERβ均与患者的生存密切相关。

研究结果表明Erβ是通过与KLF5结合，并提高促凋亡蛋白FOXO1的表达从而发挥肿瘤抑制效应的。此外，研究还证实特异性的ER拮抗物对这条非经典信号途径起推动作用，从而为前列腺癌的治疗指明了方向。

Karst, A. M., Levanon, K. & Drapkin, R. Modeling high-grade serous ovarian carcinogenesis from the fallopian tube. Proc. Natl Acad. Sci. USA 18 Apr 2011 (doi: 10.1073/pnas.1017300108)

美国研究人员报告说，他们通过在实验室模拟卵巢癌形成过程发现，卵巢癌可能始自输卵管，而非卵巢。

美国达纳－法伯癌症研究所研究人员在新一期美国《国家科学院学报》上报告说，他们在一些携带卵巢癌基因的女性输卵管组织中发现了“可能发展为严重癌症的细胞”，因此他们决定在实验室内模拟卵巢癌形成过程。

输卵管是从女性卵巢连通至阴道的管道，包括中输卵管和侧输卵管，卵子经此管道排出。研究人员提取一些输卵管细胞并改变它们的基因片段，使其能够像癌细胞那样分裂。实验显示，和真正的癌细胞一样，这些“人造”癌细胞可以迅速增殖，并离开原发组织，在其他组织内生长。如果把这些“人造”癌细胞植入动物体内，它们能够催生在结构、行为和基因构成上与人类严重卵巢癌极其类似的肿瘤。

报告作者之一龙尼•德拉普金说，这一研究表明卵巢癌可能来自输卵管细胞，它将有助于寻找新的卵巢癌生物标记物，为今后的卵巢癌治疗提供了新的思路。

卵巢癌是女性面临的第5大癌症。据统计，全球每年新增大约20万卵巢癌患者，并有11．5万患者死亡。

Winslow, M. M. et al. Suppression of lung adenocarcinoma progression by Nkx2-1. Nature 473, 101–104 (2011)

美国麻省理工学院的癌症生物学家发现一种可以导致肺癌更容易发生转移的遗传变异。发表在《自然》杂志网络版上的这项研究使我们对肺癌转移有了新的了解，也帮助我们找到了治疗肿瘤转移的药物新靶点。转移癌症占癌症死亡的90%。

研究人员Tyler Jacks和同事在研究一种小鼠的肺癌模型时发现了这种变异。他们把小鼠的数据与人类肺癌的基因档案比较后发现，基因NKX2-1的活性降低会导致肺癌病人的死亡率升高。这项研究使研究人员对NKX2-1失去作用如何会导致肿瘤更具侵略性有了进一步的认识。

研究人员诱导小鼠的致癌基因Kras使其活性增高并去除肿瘤抑制基因P53，产生遗传编程的小鼠肺肿瘤。尽管这些小鼠患上了肺部肿瘤，但只有部分肿瘤能发生转移，说明肿瘤的扩散需要其它一种基因改变。通过分析肿瘤转移小鼠和没有转移小鼠的肿瘤基因组发现，NKX2-1基因活性低的肿瘤更容易发生转移。NKX2-1编码是一种控制其它基因表达的转录因子。它的正常功能是控制肺、甲状腺以及部分脑组织的发育。当癌细胞使该基因的表达减弱后，肿瘤细胞就会回到一种成熟前的状态，并获得从肺组织中分离向身体其它部位扩散的能力而成为新的肿瘤。发现NKX2-1对肿瘤转移起重要作用后，研究人员开始对这种基因的调节作用作了研究。他们瞄准了一种与其它肿瘤有关的基因HMGA2。结果发现NKX2-1能抑制成熟组织中的HMGA2。当NKX2-1在癌细胞中被关闭后，HMGA2会重新开启并帮助肿瘤更具侵略性。

另外还发现，NKX2-1丢失而HMGA开启的人类肿瘤具有侵略性，不过不是所有的转移性肿瘤都具有这种特性。

用药物针对NKX2-1比较困难，因为开发一种重新开启基因的药物要比开发一种关闭基因的药物困难大。最大的可能性就是开发针对HMGA2或NKX2-1其它抑制基因的药物。目前研究人员正在对NKX2-1 或HMGA2是否在其它癌症中也有类似作用进行研究。

来源：生物通